尽管很多致病的机理还没有搞清楚，离攻克癌症还是那么遥远，但可以说人类已经取得一些阶段性的进展。
尤其是最新公布的两项研究成果——CAR-T疗法和癌症疫苗，让人欢欣鼓舞。
早在半个世纪以前，癌症疫苗就是人类击败癌症的一个梦想，追梦的研究者一直在推进。终于，2017年7月5日，美国、德国的两支研究团队同时在《自然》杂志在线宣布，针对肿瘤的“个性化疫苗”临床试验，取得重大突破。
七天后，美国食品和药品监督管理局（FDA）的肿瘤药物专家咨询委员会投票，10∶0一致通过CTL-019用于治疗儿童和青少年的急性淋巴性白血病。这是一种尚处于试验阶段的CAR-T细胞免疫疗法。
免疫疗法的基本原理就是，利用癌症患者自身的免疫细胞来清除癌细胞。本质上，癌症疫苗也属于免疫治疗的一种。与CAR-T殊途同归，都是为唤醒人体内自身免疫力量来对抗癌细胞。
近五年，免疫疗法突飞猛进，以至于有业内专家称，在未来五年内，免疫疗法有望成为癌症治疗的“标准疗法”。
美国科学院院士、宾夕法尼亚大学Perelman医学院病理系终身教授卡尔·朱恩（Carl June）称，一直以来，医学界做出了很多医治癌症的承诺，现在，免疫疗法正在将这些承诺变成现实。
狡猾的癌细胞，如何让人类屡屡挫败
细胞因为发生了基因突变，出现不受控制地疯长，最终发展成为恶性肿瘤。在绝大多数癌细胞刚出现的时候，人体的免疫系统就会识别并清除它们，将之扼杀，这就是身体的“免疫监控”。
然而，总有极少数癌细胞进化出“伪装”能力，掌握一套逃脱免疫系统识别的办法。
人类尝试多种办法来截杀癌细胞，皆不尽如人意。最直接的方式是手术切除，可一旦癌组织没有切除干净，就会复发；放射疗法和化学疗法威力强大，但杀死癌细胞的同时，会消灭大量正常细胞，杀敌一千，自损八百。
消灭癌细胞，又不会伤害健康细胞的“靶向药物”，在近些年问世，遗憾的是，绝大多数靶向药物在使用一段时间后，疗效明显下降，原因在于狡猾的癌细胞只要在靶向位点稍微发生一点基因变异，就能躲过靶向药物的攻击。
当激活人体免疫系统，依靠人体自身的免疫机能去消灭癌细胞和肿瘤组织，这一思路出现时，令科学家为难得是，免疫系统不但能够被激活，也会被抑制。
免疫系统在对癌细胞发动大规模攻击之前，需要经过一些被称为免疫检查点的“关卡”，通过后才能发起“战争动员”，以防攻错目标。
癌症能够发病的原因之一，就是癌细胞窃取了“口令”，将免疫系统一直卡在检查点，使其无法被激活。
于是，研究者考虑，可以通过阻断这些检查点，释放免疫系统的活力。从作用原理上，如果将人体免疫系统视为一辆战车，则检查点抑制剂的作用就像是松开刹车，让免疫系统启动，而CAR-T疗法则是踩下油门，加速免疫系统的动员。
唤醒人体内的抗癌大军
其实，仅仅在几年前，医学界还对CAR-T疗法能否治疗癌症将信将疑。它的声名鹊起，源于治愈美国女童艾米莉的神奇表现。
2010年，5岁的艾米莉患上急性淋巴细胞白血病(ALL)。在两轮徒劳无功的化疗之后，她处于器官衰竭的边缘，身体状态每况愈下，癌细胞仍在她体内疯狂扩增，而医生已经无计可施。
维系两年后，艾米莉和父母来到费城儿童医院，参加在这里进行的CAR-T临床试验。此前，只有几个成年人早期接受过这项治疗，其有效性和安全性存有太多未知，艾米莉成为第一个接受它的儿童患者。
这是艾米莉的最后一搏。
CAR-T疗法，这个拗口的名字中，“CAR”，是嵌合抗原受体，“T”是指T细胞，它就是人体免疫系统中最优秀的“猎人”。带有这种“嵌合抗原受体”的T细胞如果发现癌细胞，不仅会杀死它，还会开始分裂，创造出一支灭癌大军。
卡尔·朱恩是这个项目的主持者，当时，他对于治疗结果也是心里没底，“那时非常怀疑我们培养的T细胞能否对抗她体内来势汹汹的白血病癌细胞”。
治疗过程是这样的：抽取艾米莉的血液，从中提取名为T细胞的白细胞——它们是人体免疫系统的“士兵”；然后利用改良的艾滋病病毒对这些白细胞进行改造，普通“士兵”经过特训成为“特种兵”，能够识别并消灭癌细胞；这些变强的“特种兵”被送回艾米莉体内。
在经历了连续高烧后，艾米莉挣脱了死神之手，重新开始体验生命的美好。
CAR-T疗法在艾米莉身上的成功，大大增加了研究者们的信心，不断推动研究向前发展。到2015年4月，全球范围内启动了一个多中心II期临床试验。
在这项临床试验中，CTL-019一次治疗能够让83％的患者进入完全缓解，即白血病的症状和体征完全消失了。要知道，这些患者可不是普通的白血病患者，他们已经历了各种可能的治疗方法，如化疗、靶向治疗等，其中56％的患者接受过干细胞移植的治疗，但都未取得预期的效果，病情还在恶化。
通常情况下，他们的生存时间不超过半年。由此看来，CTL-019的疗效确实惊人。
包括CTL-019在内的CAR-T细胞疗法，与检查点抑制剂药物都属于癌症免疫疗法的范畴。科学家认为，CAR-T疗法和检查点抑制剂药物一起，将共同引领新一代免疫抗癌革命。
理论上，癌症疫苗可治疗任何肿瘤
癌症疫苗的设想是，在癌症发生后，用来激活患者的免疫系统，去攻击癌细胞，控制肿瘤的生长，或者杀死癌细胞，防止复发。
可与其他免疫治疗方法相比，癌症疫苗的临床结果却一直都不理想。其中很关键的一个因素，就是对肿瘤抗原的选择。
在癌细胞的表面，存在着各种由突变基因编译的异常蛋白质，你可以将其想象为每个癌细胞表面都插着很多面旗帜。
按理说，这旗帜招展的场景应该被机体免疫系统及时发现，并调动免疫大军将癌细胞一举清除。但很不幸，由于种种原因，一旦免疫系统未能识别癌细胞，癌细胞就会迅速开始增殖。
一直以来，科研人员就期待着使用这些异常的蛋白质，作为制造癌症疫苗的抗原。然而，经过几十年的努力开发，肿瘤疫苗大多未能产生有效的抗肿瘤免疫反应。主要原因在于，之前的疫苗所选择的肿瘤抗原，与正常细胞上的抗原太相似，以致免疫系统在追杀癌细胞的同时，也会对正常细胞产生误伤，并在一部分患者中引起毒性。
更重要的是，人体为了避免正常细胞受损，会自行启动所谓的免疫耐受，调低对这些癌症抗原的敏感度，免疫大军遭遇釜底抽薪，对于癌细胞的打击也就无力了。
此外，随着对癌症多样性的理解，科研人员发现，每个患者的癌细胞都不是一样的，因此必须要根据每个患者的癌症特点，定制“个性化疫苗”。其中最重要的一步，就是要找到肿瘤新抗原。
在美国波士顿达纳-法伯癌症研究所副教授CATherine Wu团队和德国缅因兹大学UgurSahin团队，都选取中晚期的黑色素瘤患者作为试验对象，他们是复发高危人群。
恶名昭彰的黑色素瘤，携带着大量因暴露于紫外线下引起的遗传突变，通常能在活检样本上找到500个以上的突变基因。
在美国团队的论文中提到，为了创建个性化疫苗，研究人员对每位患者的癌细胞和正常细胞的DNA进行了测序，从而获取所有突变信息。
接下去的关键一步，通过生物信息学预测，找出突变里可能的“新抗原”。这些新抗原不仅出现在患者肿瘤中，还可能被患者的免疫系统识别为异常物质，由此缩小了他们搜索的疫苗候选物。经过一番努力，波士顿团队为每位患者找到了20多种异常蛋白作为疫苗研发的新抗原；缅因兹团队使用类似的方法，在每位患者中找到10多个新抗原。
然后，科研人员合成特异的新抗原，做成疫苗，注射到对应的患者体内，唤醒他们体内特异的针对新抗原的免疫反应。
最终，患者体内产生的特异免疫反应，精准地干掉了那些携带对应新抗原的残留癌细胞，而对正常细胞秋毫无犯。
从理论上看，这种方法有可能用于治疗任何癌症。
生死竞赛中，都有路障需要跨过
如果癌症疫苗后续进展顺利的话，“我预计会在5年左右上市。” 一位美国药企癌症新药开发部资深研究员告诉《财经》记者。
不过，尽管癌症疫苗的研究结果令人鼓舞，但患者比较少，也缺乏对照试验。此外，为每一位患者制备个性化疫苗，平均要花3个月，耗时太长，可能会耽误治疗。
当然，这些问题会随着技术的成熟得到改善，但这需要更多的时间。接下来，波士顿研究团队会努力将个性化疫苗的制备时间缩短至6周以内。
这种疫苗的未来市场定价会较为昂贵，主要取决于效果，比如是否能有效预防复发。“现在抗癌药定价主要都不是成本决定，而是市场愿意付多少钱决定的。”上述资深研究员说。
令人沮丧的是，CAR-T疗法、检查点抑制剂药物这些免疫治疗，还没能成为一线的用药和治疗，是因为都面临着关键性的难题。同其他治疗方法相比，科学家对免疫疗法的研究尚未透彻，患者想便利地接受免疫治疗需要时日。
“CAR-T疗法在一些患者中有不良反应，但大多数患者的不良反应是可控的。”。美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心的免疫专家斯坦利·里德尔（Stanley Riddell）告诉《财经》记者。
在一项临床试验中，29位接受治疗的癌症患者当中出现好几例严重的全身过敏反应，最终导致两名患者死亡。尽管这些患者本来就是不治之症，但这毕竟属于严重的不良反应事件，需要更多研究搞清楚原因。
除了不良反应，治疗癌症种类的局限性，是免疫疗法面临的另一大问题。
从理论上说，检查点抑制剂药物应该是对多种癌症都有效的广谱药，但现实是，它目前只对一些癌症种类的一部分患者有效果，对霍奇金淋巴瘤有效率接近90％，然而在消化道肿瘤如胃癌、食管癌和肝癌的有效率仅30％左右。
此外，对卵巢癌、结直肠癌、胃癌和胰腺癌等实体瘤，检查点抑制剂也不那么好用。
这说明，对检查点抑制剂的研究尚未完全成熟。“未来会有新的免疫检查点被发现。”里德尔说。
2017年，免疫疗法元年
医学界和产业界都在努力将免疫疗法推向一线治疗，也就是在患者刚发现患癌时，就尝试使用免疫治疗。
虽然，CAR-T疗法无论在美国还是中国，都未正式通过批准。7月12日，FDA的肿瘤药物专家咨询委员会全票通过CTL-019，使人有理由相信：2017年，很可能是CAR-T疗法上市的元年。
在绝大多数情况下，FDA都会遵从专家咨询委员会的意见，也就是说，CTL-019非常可能成为全球首个获批上市的CAR-T疗法，预计在10月3日，获得最终批准。
里德尔估计，由于在白血病治疗的“突破”，可能会让CAR-T细胞较快被批准，“在2017年，CAR-T细胞将被批准用于治疗B细胞急性白血病，在此后某个时间，会被批准用于治疗某些类型的淋巴瘤”。
免疫疗法的第一次重大突破发生在2011年，FDA批准了第一款检查点抑制剂的药物上市。至今，FDA已批准了多款检查点抑制剂新药。未来CAR-T细胞疗法的批准，将成为免疫疗法的第二次重大突破。这两种癌症免疫疗法之间存在很大差异。
去年10月25日，一个标志性的时刻是：免疫药物Keytruda被FDA批准，用于一线治疗肺癌。这宣告肺癌治疗正式迈进了免疫时代。
通常一种创新药物上市需要8年-12年的时间，而CAR-T疗法很可能只需要7年。“CAR-T是全新的一种细胞免疫疗法，所有从科学到审批都是创新。”某国外大型制药公司实验室负责人告诉《财经》记者，一旦CTL-019获批上市，将使今后的CAR-T审批更有据可循，对行业内的其他公司肯定是好消息。
免疫疗法成为和化疗、靶向药物平行的主流选择之一。它意味着很多肺癌患者将不再需要先化疗，而可以直接使用免疫药物。未来医疗界追求的将是混合疗法，即靶向药物+免疫治疗。
在适应症上，目前CAR-T疗法在血液肿瘤上疗效抢眼；而检查点抑制剂则主要针对实体瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。
在临床使用中，检查点抑制剂是现成的药物，每个患者服用的药物是标准化产品；CAR-T疗法则要针对个体进行定制，意味着每个患者输入的细胞都不同。
许多免疫疗法专家认为，一旦研究人员找出如何组合这些方法，癌症的治疗将会实现最大进展。
中国能否弯道超车？
7月12日，当FDA肿瘤药物专家咨询委员会的讨论议程正在进行时，大洋彼岸的中国食品药品监督管理总局（CFDA）的一批专家也通过FDA官网，同步收看网络直播。第二天上午，CFDA药品审评中心（CDE）生物制品临床部部长高晨燕就接受制药行业媒体《研发客》的专访，称CDE准备迎接第一个CAR-T在中国申报新药临床试验。
这样的快速反应，在中国的行政机关中实属罕见。CDE对于本土CAR-T项目的殷切期盼可见一斑。实际上，CAR-T是中国为数不多的不落后于西方国家的药品研发领域。
通过临床试验数据网站Clinicaltrials.gov查询，截至2017年7月20日，全球注册的关于CAR-T的临床试验有357项之多，其中在中国登记开展的有121项，已经在数量上甩下欧洲，直追美国的134项。
方正证券的一份关于CAR-T疗法的研报分析，CAR-T疗法技术属性极强，可复制性强。对于新药研发刚刚起步的中国，存在弯道超车的可能。
即使在美国，由于细胞药物是一种“活的”成分，CAR-T疗法的监管模式、推广和传统药物不同，监管较为困难，以致形成了一种“技术领先、监管落后”的局面。研报分析称，这种监管落后于技术的现状，给了中小公司高速发展的机会。小型生物医药企业研发项目少、效率高、政策成本低，能够更快速推动细胞治疗技术。
西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞医药、上海科济、中源协和等众多中国药企已在布局CAR-T疗法。
国外公司巨诺和凯特制药也已进入中国，分别跟国内的药明康德和复星医药联合成立公司。这两单合作性质相似，中方公司对国内法规的熟悉程度有明显优势，成立合资公司后，将有利于外企的产品在中国进入临床研究。
而且，中国曾在审批新型生物制品上表现出敢为人先的勇气。2003年，全球首个基因药物“今又生”获得批准；2005年，全球首个溶瘤病毒产品“安柯瑞”获准上市。这都让积极开发CAR-T疗法的公司们，看到了成功获批投入商业化应用的希望。
高晨燕预计，未来CAR-T产品在中国的申报会出现小高峰。
不过，对于CAR-T这种技术要求非常高的全新疗法，前述大型国际制药公司实验室负责人建议，中国监管部门需要谨慎态度。在他看来，“不能说美国批了，中国就全面放开”。美国做CAR-T领先的主要就三家；而中国做CAR-T的公司有几十家，其中真正有自己核心技术的极少。
尽管有那么多的CAR-T临床试验在中国登记，目前中国公司还缺少优异的临床数据来证明。
美国国家癌症研究所全球健康中心主任爱德华·特林布尔(EdwardTrimble)在早些时候告诉《财经》记者，CAR-T治疗是非常有潜质的疗法，但这需要训练有素的医生和非常好的实验室来准备T细胞。他表示，即使在美国，也仅有几家医院有技术能力来提供CAR-T治疗。
在中国，曾经有一批医疗机构在缺少大规模、正规的临床试验的前提下，就直接开始推广已遭淘汰的、早期的免疫疗法，并收取高额费用牟利。结果，没有发现本土的艾米莉奇迹，却搞出“魏则西事件”。
2016年4月，21岁的癌症患者魏则西在武警北京总队第二医院接受生物免疫疗法治疗后，医治无效死亡。当年5月4日，卫生计生委明确要求细胞免疫治疗须停止应用于临床治疗，而仅限于临床研究；12月16日，CDE发布通知，明确提出，细胞制品未来将按药品评审原则进行处理。
高晨燕表示，从目前药品注册管理办法来看，CAR-T疗法应该按照药品来申报和管理，这条路是通的。
在体内癌细胞消失一年后，艾米莉捧着一块小黑板拍照留念，上面写着：“1 Year Cancer Free”，如今，她已经拍了5张这样的照片，小黑板上的数字涨到了“5”。而且，还会继续涨下去。
如果有一天，CAR-T疗法能够在中国顺利上市，相信也会让一些中国患儿，在不幸中抓住幸运，重新焕发生命的活力。
